A Beetlejuice Deliajaként és a Reszkessetek betörők Kate McAllisterjeként, Kevin anyjaként híressé vált színésznő több mint száz produkcióban szerepelt,
legutóbb olyan sorozatokban láthattuk, mint a The Last of Us, a Schitt$ Creek vagy éppen az Apple-nél készült The Studio.
O’Hara Tim Burton több filmjében szerepelt, elsőként az 1988-as Beetlejuice – Kísértethistóriában. A Karácsonyi lidércnyomás (1993) és a Frankenweenie – Ebcsont beforr (2012) című Burton-rendezésekben a színésznő a hangját kölcsönözte.
2010-ben a Temple Grandin című tévéfilmben nyújtott alakítását Primetime Emmy-díjra jelölték legjobb női mellékszereplő (televíziós minisorozat vagy tévéfilm) kategóriában.
A Schitt’s Creek című sorozattal két Canadian Screen Awards díjat szerzett, mely Kanada legnevesebb filmes díjának számít.
Színészi pályafutását a torontói Second City társulatnál kezdte, majd pedig az ebből kinőtt SCTV egyik fontos tagja lett.
A 2010-es évektől ismét bekerült a köztudatba a kanadai Schitt’s Creek népszerűsége nyomán. Több másik sorozatban is feltűnt mellékszereplőként, emellett pedig animációs filmek szereplőinek szinkronhangját adta. A The Last of Us második évadában Gail Lynden-t alakította akinek férjét a történet szerint maga Joel ölte meg, ennek ellenére meg tudott bocsátani neki.
Catherine O’Hara 1954-ben született Torontóban, hétgyermekes család hatodik gyermekeként. 1992 óta volt házas Bo Welch látványtervezővel, házasságukból két fiú született.